無(wu)菌藥品(pin)按(an)生(sheng)產工(gong)(gong)藝可分最終滅(mie)菌產品(pin)和(he)(he)非最終滅(mie)菌產品(pin)，后者生(sheng)產過程控制更(geng)加嚴格。《GMP》的核心是防止(zhi)差錯、混淆和(he)(he)污(wu)染(ran)與交(jiao)叉污(wu)染(ran)，因為(wei)，任何所用(yong)藥品(pin)產生(sheng)的差錯、混淆、污(wu)染(ran)與交(jiao)叉污(wu)染(ran)都會使患者付出生(sheng)命或(huo)健康的代(dai)價。醫藥生(sheng)產企(qi)業實施《GMP》主(zhu)要包括三(san)個方面(mian)：濕件(jian)、軟件(jian)和(he)(he)硬件(jian)。濕件(jian)系指各級人(ren)員的配制和(he)(he)素質(zhi)，素質(zhi)含有職業道(dao)德和(he)(he)業務(wu)技術水平；軟件(jian)包括規章制度、技術標準、工(gong)(gong)藝及操(cao)作規程等；硬件(jian)主(zhu)要是廠區位置、廠房總(zong)體布局和(he)(he)車間(jian)工(gong)(gong)藝流程布置、設(she)(she)備管道(dao)等的設(she)(she)計(ji)、施工(gong)(gong)質(zhi)量(liang)等，而(er)制劑(ji)GMP車間(jian)工(gong)(gong)程設(she)(she)計(ji)是產品(pin)質(zhi)量(liang)控制的源(yuan)頭之一。中山(shan)科瓦特凈(jing)化工(gong)(gong)程公司就工(gong)(gong)程設(she)(she)計(ji)，尤(you)其是無(wu)菌藥物制劑(ji)生(sheng)產廠房車間(jian)的設(she)(she)計(ji)風險評估略談見解。

　　廠址(zhi)選擇與廠區布局

　　無菌(jun)藥(yao)物(wu)制劑(ji)車(che)間(jian)(jian)(jian)設(she)計應(ying)以(yi)“GMP的(de)(de)防止(zhi)藥(yao)品產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)差錯(cuo)、混(hun)淆、污(wu)染與(yu)交叉污(wu)染”的(de)(de)指導思想(xiang)放在(zai)(zai)首位。在(zai)(zai)廠址(zhi)選(xuan)擇是(shi)應(ying)關注周(zhou)圍可能產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)污(wu)染源(yuan)，防止(zhi)對生(sheng)產(chan)(chan)區域造成污(wu)染。應(ying)選(xuan)擇空(kong)氣清新，交通便利，城市(shi)公(gong)用(yong)設(she)施（或(huo)規劃(hua)）較完備的(de)(de)地區設(she)廠。在(zai)(zai)廠區總體布(bu)局(ju)上須(xu)遵循以(yi)下基本原則：生(sheng)產(chan)(chan)車(che)間(jian)(jian)(jian)的(de)(de)位置應(ying)該處于主導風向的(de)(de)上風側，避(bi)免受到(dao)產(chan)(chan)生(sheng)污(wu)染物(wu)車(che)間(jian)(jian)(jian)的(de)(de)干擾。與(yu)其他(ta)建筑(zhu)(zhu)物(wu)及構筑(zhu)(zhu)物(wu)要有(you)合(he)理的(de)(de)距離，提高廠區建筑(zhu)(zhu)容積(ji)率(lv)和(he)綠化面(mian)積(ji)，其綠化系數盡可能不低于40%，為無菌(jun)藥(yao)物(wu)生(sheng)產(chan)(chan)車(che)間(jian)(jian)(jian)創造良好的(de)(de)衛生(sheng)環(huan)境。各(ge)功能車(che)間(jian)(jian)(jian)布(bu)局(ju)應(ying)考慮物(wu)資(zi)流程，物(wu)資(zi)運(yun)輸需避(bi)免往返，建筑(zhu)(zhu)物(wu)之(zhi)間(jian)(jian)(jian)留(liu)有(you)適當空(kong)間(jian)(jian)(jian)，防止(zhi)出(chu)現差錯(cuo)。

　　流程選擇與車間平面布置

　　無(wu)(wu)(wu)菌廠房車(che)間(jian)設(she)計除(chu)應(ying)該具有(you)醫藥潔凈廠房設(she)計的(de)(de)通則(ze)以(yi)外，還必須(xu)兼(jian)備無(wu)(wu)(wu)菌制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)廠房所具有(you)不(bu)(bu)同(tong)(tong)產(chan)(chan)(chan)品的(de)(de)特(te)點要(yao)求。車(che)間(jian)的(de)(de)硬件設(she)施(shi)是(shi)為(wei)生產(chan)(chan)(chan)服務，生產(chan)(chan)(chan)符合質(zhi)量(liang)要(yao)求的(de)(de)藥品，而生產(chan)(chan)(chan)過程是(shi)由人來控(kong)制(zhi)(zhi)，故布(bu)局(ju)應(ying)以(yi)方便操作為(wei)原(yuan)則(ze)；不(bu)(bu)同(tong)(tong)劑(ji)(ji)型其生產(chan)(chan)(chan)工藝(yi)，質(zhi)量(liang)要(yao)求均有(you)不(bu)(bu)同(tong)(tong)，基(ji)至同(tong)(tong)一劑(ji)(ji)型，不(bu)(bu)同(tong)(tong)崗位其生產(chan)(chan)(chan)環(huan)境的(de)(de)凈化(hua)級(ji)別也(ye)不(bu)(bu)相(xiang)同(tong)(tong)，故嚴(yan)格控(kong)制(zhi)(zhi)污染(ran)源是(shi)工藝(yi)設(she)計的(de)(de)責(ze)任，采(cai)用 設(she)備，提高(gao)自(zi)動化(hua)水平和聯動化(hua)程度(du)，確定一條(tiao) 合理的(de)(de)工藝(yi)流程為(wei)良(liang)好的(de)(de)無(wu)(wu)(wu)菌制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)GMP車(che)間(jian)布(bu)局(ju)創造(zao)條(tiao)件。應(ying)當(dang)最大(da)限度(du)降低微生物、各種微粒和熱原(yuan)的(de)(de)污染(ran)。

　　無菌藥物(wu)生(sheng)產(chan)車(che)間(jian)必(bi)須(xu)理(li)(li)順人(ren)(ren)流、物(wu)料(liao)并(bing)按(an)工藝流程(cheng)合(he)理(li)(li)布(bu)(bu)局，人(ren)(ren)員、物(wu)料(liao)必(bi)須(xu)經過必(bi)要(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)凈化程(cheng)序進入相(xiang)應(ying)(ying)(ying)(ying)潔(jie)(jie)凈等(deng)級(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)。應(ying)(ying)(ying)(ying)當盡(jin)可(ke)能避(bi)免管理(li)(li)或(huo)監(jian)控(kong)人(ren)(ren)員不(bu)必(bi)要(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)進入。B級(ji)潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)的(de)(de)(de)(de)(de)設計(ji)應(ying)(ying)(ying)(ying)當能夠使管理(li)(li)或(huo)監(jian)控(kong)人(ren)(ren)員從外部(bu)觀(guan)察到(dao)內(nei)部(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)操(cao)作(zuo)(zuo)；生(sheng)產(chan)區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)應(ying)(ying)(ying)(ying)按(an)潔(jie)(jie)凈等(deng)級(ji)明(ming)確(que)分區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)，原(yuan)則上潔(jie)(jie)凈等(deng)級(ji)最(zui)高(gao)(gao)者處(chu)于(yu)中心(xin)區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)，其相(xiang)鄰(lin)為(wei)次一(yi)級(ji)潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)，潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)與非潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)之間(jian)應(ying)(ying)(ying)(ying)設緩沖(chong)區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)保護(hu)，在(zai)任何運行狀態下，潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)通過適當的(de)(de)(de)(de)(de)送(song)風應(ying)(ying)(ying)(ying)當能夠確(que)保對周圍低級(ji)別(bie)區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)域的(de)(de)(de)(de)(de)正壓，維持良好的(de)(de)(de)(de)(de)氣流方向，保證有(you)(you)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)凈化能力；按(an)生(sheng)產(chan)操(cao)作(zuo)(zuo)需要(yao)(yao)(yao)一(yi)般采用T型、工型、曰型、目或(huo)回形走(zou)廊(lang)布(bu)(bu)置(zhi)，后兩種較(jiao)為(wei)合(he)理(li)(li)。按(an)照(zhao)物(wu)料(liao)品種及(ji)生(sheng)產(chan)流程(cheng)需要(yao)(yao)(yao)設置(zhi)必(bi)要(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)中間(jian)站、清洗室(shi)和中間(jian)體檢測室(shi)；潔(jie)(jie)凈室(shi)凈高(gao)(gao)一(yi)般為(wei)2。6M，個別(bie)因設備安裝檢修需要(yao)(yao)(yao)可(ke)局部(bu)提高(gao)(gao)，以(yi)避(bi)免能源(yuan)浪費；無菌生(sheng)產(chan)的(de)(de)(de)(de)(de)A/B級(ji)潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)內(nei)禁(jin)止設置(zhi)水(shui)池和地(di)漏(lou)。在(zai)其它(ta)潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)內(nei)，水(shui)池或(huo)地(di)漏(lou)應(ying)(ying)(ying)(ying)當有(you)(you)適當的(de)(de)(de)(de)(de)設計(ji)、布(bu)(bu)局和維護(hu)，并(bing)安裝易于(yu)清潔(jie)(jie)且帶(dai)有(you)(you)空氣阻斷(duan)功能的(de)(de)(de)(de)(de)裝置(zhi)以(yi)防倒(dao)灌。同外部(bu)排水(shui)系統的(de)(de)(de)(de)(de)連接(jie)方式應(ying)(ying)(ying)(ying)當能夠防止微生(sheng)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)侵入。合(he)理(li)(li)的(de)(de)(de)(de)(de)無菌GMP凈化車(che)間(jian)布(bu)(bu)局布(bu)(bu)不(bu)僅可(ke)提高(gao)(gao)勞動生(sheng)產(chan)率、降低操(cao)作(zuo)(zuo)人(ren)(ren)員的(de)(de)(de)(de)(de)勞動強度，而且可(ke)降低差錯(cuo)和污(wu)染的(de)(de)(de)(de)(de)風險。

　　確保GMP凈化車間的凈化參數的穩定

　　GMP凈化(hua)車間控(kong)制污(wu)染的途徑

　　操(cao)作人(ren)員(yuan)的(de)(de)活動(dong)與設(she)(she)(she)備(bei)運(yun)行是潔凈(jing)區不斷產生(sheng)的(de)(de)污染(ran)(ran)源(yuan)(yuan)，應有效阻(zu)止室外(wai)的(de)(de)污染(ran)(ran)侵入室內、控(kong)制污染(ran)(ran)源(yuan)(yuan)減(jian)少(shao)污染(ran)(ran)發(fa)生(sheng)量(liang)、迅速有效地(di)排除室內已經(jing)發(fa)生(sheng)的(de)(de)污染(ran)(ran)物。影響潔凈(jing)區潔凈(jing)度的(de)(de)因素是多方面的(de)(de)，風量(liang)、風壓、空氣(qi)過濾器的(de)(de)效率等，潔凈(jing)室的(de)(de)重新污染(ran)(ran)來自(zi)(zi)于人(ren)的(de)(de)運(yun)動(dong)、呼吸和設(she)(she)(she)備(bei)的(de)(de)密閉(bi)性能與機械的(de)(de)運(yun)轉，故實現(xian)設(she)(she)(she)備(bei)的(de)(de)自(zi)(zi)動(dong)化(hua)、聯動(dong)化(hua)和自(zi)(zi)凈(jing)化(hua)及生(sheng)產線的(de)(de)密閉(bi)化(hua)，可(ke)以減(jian)少(shao)操(cao)作人(ren)員(yuan)及其活動(dong)。應該(gai)指出(chu)：人(ren)是無(wu)菌制劑GMP車間(jian)的(de)(de)主(zhu)要污染(ran)(ran)源(yuan)(yuan)，限(xian)制潔凈(jing)區人(ren)數和控(kong)制人(ren)的(de)(de)活動(dong)無(wu)疑可(ke)以減(jian)輕污染(ran)(ran)的(de)(de)風險。穩定凈(jing)化(hua)參數除確保(bao)空調(diao)凈(jing)化(hua)系(xi)統運(yun)行參數穩定外(wai)人(ren)員(yuan)控(kong)制、設(she)(she)(she)備(bei)密閉(bi)和智能化(hua)不可(ke)忽視。

　　在過去，對潔(jie)凈區參數測(ce)定(ding)(ding)多數是采用靜態測(ce)定(ding)(ding)，這無(wu)(wu)疑是降低監測(ce)標(biao)準。這次(ci)認(ren)證檢(jian)查均以動態為檢(jian)查測(ce)定(ding)(ding)標(biao)準。附錄對潔(jie)凈區單(dan)獨列為一(yi)章，其(qi)中第九條(tiao)明確(que)規定(ding)(ding)無(wu)(wu)菌藥品潔(jie)凈級別分為四級：

　　A級(ji)：高風險操作(zuo)(zuo)(zuo)區(qu)(qu)，如灌裝區(qu)(qu)、放置(zhi)膠(jiao)塞桶和(he)與無菌制劑直接接觸的(de)敞口包(bao)裝容器的(de)區(qu)(qu)域(yu)及無菌裝配(pei)或連接操作(zuo)(zuo)(zuo)的(de)區(qu)(qu)域(yu)，應當用單(dan)(dan)向流(liu)操作(zuo)(zuo)(zuo)臺（罩）維持該區(qu)(qu)的(de)環(huan)境狀(zhuang)態(tai)。單(dan)(dan)向流(liu)系統在其(qi)工作(zuo)(zuo)(zuo)區(qu)(qu)域(yu)必須均(jun)勻送風，風速(su)為0。36~0。54m/s（指導值）。應當有數據證明單(dan)(dan)向流(liu)的(de)狀(zhuang)態(tai)并經過驗(yan)證。在密閉的(de)隔離(li)操作(zuo)(zuo)(zuo)器或手(shou)套(tao)箱內，可使用較低的(de)風速(su)。

　　B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qu)所處的背景區(qu)域(yu)。

　　C級(ji)(ji)和D級(ji)(ji)：指無菌(jun)藥(yao)品生產過程中重(zhong)要(yao)程度(du)較低操作步驟的(de)(de)潔凈區。對無菌(jun)藥(yao)品潔凈區的(de)(de)微生物檢測動態標準也作出明(ming)確(que)規定，只有嚴格執行《規范》附錄(lu)的(de)(de)潔凈等級(ji)(ji)規定，潔凈區的(de)(de)潔凈度(du)的(de)(de)穩定方有保障。

　　無菌制劑GMP廠房(fang)車(che)間的建筑(zhu)、圍護(hu)結構

　　GMP凈(jing)化車間(jian)的空(kong)間(jian)要(yao)合理，不可盲目(mu)追(zhui)(zhui)求(qiu)寬敞、豪華，也不可為(wei)追(zhui)(zhui)求(qiu)節能(neng)片面壓縮生產操作(zuo)空(kong)間(jian)，一般醫藥(yao)潔凈(jing)室(shi)高(gao)度2。6M，局部(bu)因(yin)設備(bei)安(an)裝檢(jian)修需(xu)要(yao)靠適(shi)當提高(gao)，避(bi)免(mian)浪費能(neng)耗。

　　對潔(jie)凈(jing)室(shi)(shi)和生物(wu)潔(jie)凈(jing)室(shi)(shi)的頂(ding)板(ban)、壁(bi)板(ban)應該表面(mian)應不易(yi)脫落、開裂(lie)及產生灰塵、表面(mian)平整(zheng)性好、耐(nai)久耐(nai)沖(chong)擊性強、防水性能好、保溫性能好、防靜電(dian)感(gan)應、防火等。雙面(mian)板(ban)連接(jie)要平整(zheng)，板(ban)與(yu)板(ban)之間是內置式鋁或PVC方管連接(jie)形成一連續自支承結構(gou)的墻(qiang)。兩塊(kuai)板(ban)之間的接(jie)縫處(chu)用硅膠密封(feng)處(chu)理。龍(long)骨(gu)轉角全部圓(yuan)弧過渡，自動下密封(feng)條(tiao)。門與(yu)門框密封(feng)平整(zheng)連接(jie)。雙層玻璃窗應避免結露，避免空腔集塵，與(yu)墻(qiang)面(mian)平面(mian)連接(jie)。地(di)面(mian)可以采(cai)用環氧(yang)樹脂自流平、PVC卷材(cai)和環氧(yang)樹脂彩砂(sha)地(di)面(mian)等并添加抗靜電(dian)表面(mian)的特殊材(cai)料處(chu)理，地(di)面(mian)顏色以不同(tong)潔(jie)凈(jing)區(qu)區(qu)分。

　　所有風口的(de)連(lian)接處(chu)均應用密(mi)封膠密(mi)封處(chu)理，防(fang)止潔(jie)凈(jing)區空氣泄漏，保持風壓(ya)的(de)穩定(ding)。

　　GMP凈(jing)化車間工(gong)藝設計的防錯治污手段

　　從軟(ruan)件(jian)(jian)方面，加強(qiang)規程、記錄和(he)質(zhi)量標準的(de)管(guan)控著手(shou)，工(gong)(gong)藝(yi)規程執(zhi)行(xing)(xing)和(he)質(zhi)量標準的(de)監控主要是(shi)防(fang)止(zhi)差(cha)錯混淆的(de)發生(sheng)(sheng)，清洗(xi)、消(xiao)毒滅菌(jun)等衛生(sheng)(sheng)規程的(de)執(zhi)行(xing)(xing)主要是(shi)避免污染和(he)交(jiao)叉(cha)(cha)污染的(de)產(chan)生(sheng)(sheng)；硬件(jian)(jian)中的(de)設(she)備、管(guan)件(jian)(jian)的(de)選(xuan)擇和(he)配套(tao)則是(shi)防(fang)止(zhi)差(cha)錯、污染和(he)交(jiao)叉(cha)(cha)污染的(de)基礎(chu)。下文就工(gong)(gong)藝(yi)設(she)計(ji)中的(de)生(sheng)(sheng)產(chan)路線(xian)及裝備選(xuan)擇作簡要敘述(shu)。

　　雜質微粒與熱原的來源及防止(zhi)

　　原料藥(yao)通(tong)常(chang)有(you)(you)化學合成(cheng)、微生物合成(cheng)、中藥(yao)提取物等類(lei)型，成(cheng)品質(zhi)量是(shi)任何無菌藥(yao)品質(zhi)量控制(zhi)的源頭(tou)，因此，必須抓住(zhu)質(zhi)量控制(zhi)這(zhe)個(ge)綱。工藝路線不僅(jin)涉及(ji)產品質(zhi)量，同時對與(yu)構成(cheng)成(cheng)本有(you)(you)關(guan)的物料、能源消耗，與(yu)產生副產物的利用、污染物的治理帶來影響，所(suo)以(yi)工藝路線選(xuan)擇需(xu)關(guan)注上(shang)述因素。

　　成品工(gong)序(xu)包括精(jing)制、過濾、干燥(zao)和(he)包裝，精(jing)制結(jie)晶(jing)所用(yong)溶劑不(bu)僅要檢測濃度、吸附劑的吸附率，還要檢測雜(za)質微(wei)粒和(he)微(wei)生物(wu)與熱原不(bu)得超過質量控(kong)制標準。

　　結(jie)(jie)晶(jing)不(bu)同結(jie)(jie)晶(jing)方式(shi)對晶(jing)型(xing)與純度有一定影響，一些(xie)無菌原(yuan)料藥(yao)成品(pin)，則以(yi)重結(jie)(jie)晶(jing)進一步精制(zhi)，使晶(jing)型(xing)、含量、澄明度、熱原(yuan)等(deng)質量指標有充分保證。結(jie)(jie)晶(jing)罐的(de)結(jie)(jie)構(gou)、管道及(ji)(ji)其(qi)管件(jian)系(xi)統必須(xu)利于清洗(xi)、消毒(du)滅(mie)菌。攪拌(ban)軸的(de)潤(run)滑劑及(ji)(ji)填料函結(jie)(jie)構(gou)應該滿足衛生要求。目前，中小企業多數品(pin)種沿用(yong)間歇式(shi)的(de)結(jie)(jie)晶(jing)罐，攪拌(ban)以(yi)錨式(shi)攪拌(ban)、框(kuang)式(shi)攪拌(ban)居多，有些(xie)產量大則采用(yong)連(lian)(lian)續(xu)結(jie)(jie)晶(jing)器，如(ru)德國臥式(shi)38/14。5M2型(xing)的(de)臥式(shi)螺(luo)帶式(shi)運(yun)動結(jie)(jie)晶(jing)機及(ji)(ji)立式(shi)65M3連(lian)(lian)續(xu)結(jie)(jie)晶(jing)機。

　　過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液需(xu)預(yu)處理，結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)料液需(xu)要(yao)濾(lv)(lv)(lv)(lv)干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)。故過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)是(shi)成品(pin)(pin)(pin)崗位(wei)(wei)很重(zhong)要(yao)的(de)一道工序(xu)，無(wu)(wu)論是(shi)供(gong)(gong)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)之(zhi)用(yong)(yong)(yong)還是(shi)供(gong)(gong)噴干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)、凍干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)操作均須用(yong)(yong)(yong)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液，其(qi)(qi)(qi)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)需(xu)用(yong)(yong)(yong)不(bu)(bu)(bu)(bu)同精(jing)(jing)度(du)要(yao)求的(de)濾(lv)(lv)(lv)(lv)材進(jin)行(xing)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)以符合口、針(zhen)劑的(de)不(bu)(bu)(bu)(bu)同質量指標。尤其(qi)(qi)(qi)是(shi)針(zhen)劑需(xu)根據可(ke)(ke)滅(mie)或(huo)不(bu)(bu)(bu)(bu)可(ke)(ke)滅(mie)產(chan)品(pin)(pin)(pin)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)不(bu)(bu)(bu)(bu)同孔徑以濾(lv)(lv)(lv)(lv)除不(bu)(bu)(bu)(bu)溶(rong)性(xing)雜(za)質微粒(li)、殘存的(de)微生物、細菌(jun)內毒(du)素(su)，對不(bu)(bu)(bu)(bu)可(ke)(ke)滅(mie)菌(jun)產(chan)品(pin)(pin)(pin)則有(you)更(geng)高的(de)無(wu)(wu)菌(jun)要(yao)求，要(yao)防止結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)過(guo)(guo)(guo)(guo)程(cheng)中，不(bu)(bu)(bu)(bu)溶(rong)性(xing)微粒(li)包于晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)體內，導(dao)致(zhi)配(pei)成注射液后(hou)澄明度(du)、無(wu)(wu)菌(jun)不(bu)(bu)(bu)(bu)合格。傳統上(shang)無(wu)(wu)菌(jun)成品(pin)(pin)(pin)工序(xu)要(yao)經(jing)過(guo)(guo)(guo)(guo)過(guo)(guo)(guo)(guo)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液的(de)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)、結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)、晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)體過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)、干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)等(deng)，近十幾年來，噴霧干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)和(he)(he)冷凍干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)法(fa)(fa)的(de)應(ying)用(yong)(yong)(yong)，尤其(qi)(qi)(qi)是(shi)對熱敏(min)性(xing)藥(yao)品(pin)(pin)(pin)不(bu)(bu)(bu)(bu)可(ke)(ke)單純采用(yong)(yong)(yong)滅(mie)菌(jun)方法(fa)(fa)消滅(mie)微生物和(he)(he)細菌(jun)內毒(du)素(su)，而是(shi)采用(yong)(yong)(yong)不(bu)(bu)(bu)(bu)同精(jing)(jing)度(du)的(de)多級過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)來濾(lv)(lv)(lv)(lv)除微生物、細菌(jun)內毒(du)素(su)以保證(zheng)藥(yao)品(pin)(pin)(pin)質量。現在(zai)(zai)隨著技術的(de)進(jin)步，集結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)、過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)、洗滌(di)和(he)(he)干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)功能為一體的(de)設(she)備(bei)投入使用(yong)(yong)(yong)，不(bu)(bu)(bu)(bu)僅節省工序(xu)，同時(shi)減少中間環節造成的(de)差錯(cuo)和(he)(he)污染。其(qi)(qi)(qi)特(te)點是(shi)可(ke)(ke)按(an)操作指令對罐體進(jin)行(xing)定位(wei)(wei)，結(jie)(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)（在(zai)(zai)此階(jie)段按(an)工藝要(yao)求控(kong)制使攪拌器(qi)放置(zhi)在(zai)(zai)能達到生產(chan)循(xun)環所需(xu)的(de)較好的(de)混(hun)合位(wei)(wei)置(zhi)）；壓(ya)濾(lv)(lv)(lv)(lv)（在(zai)(zai)罐內加(jia)(jia)(jia)壓(ya)下過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)，并用(yong)(yong)(yong)攪拌器(qi)壓(ya)平(ping)濾(lv)(lv)(lv)(lv)餅(bing)）；洗滌(di)循(xun)環（加(jia)(jia)(jia)溶(rong)劑，使濾(lv)(lv)(lv)(lv)餅(bing)再(zai)次淤(yu)漿化進(jin)行(xing)攪拌，然(ran)后(hou)過(guo)(guo)(guo)(guo)濾(lv)(lv)(lv)(lv)分(fen)離(li)）；真(zhen)空(kong)干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)（設(she)備(bei)的(de)全部表面(mian)包括軸、葉(xie)、片(pian)均加(jia)(jia)(jia)熱，當旋(xuan)轉及(ji)用(yong)(yong)(yong)葉(xie)片(pian)處理時(shi)，濾(lv)(lv)(lv)(lv)餅(bing)移(yi)動并混(hun)合又(you)處于真(zhen)空(kong)狀態(tai)，頂部有(you)集粉器(qi)并有(you)真(zhen)空(kong)冷凝溶(rong)媒回收裝(zhuang)置(zhi)）；鼓風(feng)干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)（在(zai)(zai)攪拌下，干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)熱風(feng)從(cong)頂部注入并自底部排(pai)出）；卸(xie)料（產(chan)品(pin)(pin)(pin)達到干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)程(cheng)度(du)時(shi)，通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)側(ce)卸(xie)料閥自動卸(xie)料）。干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)，有(you)些產(chan)品(pin)(pin)(pin)可(ke)(ke)采用(yong)(yong)(yong)飽(bao)和(he)(he)溶(rong)液通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)噴霧干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)和(he)(he)冷凍干(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)燥(zao)(zao)等(deng)方法(fa)(fa)獲得無(wu)(wu)菌(jun)產(chan)品(pin)(pin)(pin)。

　　無菌藥物(wu)制(zhi)劑

　　無(wu)(wu)菌(jun)(jun)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)需要(yao)對(dui)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)能引(yin)起微(wei)粒、微(wei)生(sheng)物和內毒(du)素的(de)(de)(de)潛在污(wu)染(ran)進(jin)(jin)行(xing)嚴(yan)格控(kong)制(zhi)，無(wu)(wu)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)的(de)(de)(de)本質就是減少或者消除這些潛在污(wu)染(ran)源。無(wu)(wu)菌(jun)(jun)藥(yao)(yao)(yao)物制(zhi)劑的(de)(de)(de)生(sheng)產過程(cheng)分(fen)(fen)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)滅(mie)菌(jun)(jun)和不可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)滅(mie)菌(jun)(jun)兩類，最終(zhong)滅(mie)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)通常要(yao)求在高(gao)質量(liang)的(de)(de)(de)生(sheng)產環(huan)境(jing)(jing)中(zhong)(zhong)進(jin)(jin)行(xing)產品(pin)灌裝和容(rong)器的(de)(de)(de)密(mi)封。在這種(zhong)環(huan)境(jing)(jing)下進(jin)(jin)行(xing)灌裝和密(mi)封能夠盡可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)能降低中(zhong)(zhong)間產品(pin)的(de)(de)(de)微(wei)生(sheng)物和微(wei)粒污(wu)染(ran)，結合后續的(de)(de)(de)滅(mie)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)，將確保產品(pin)的(de)(de)(de)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)要(yao)求。而不可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)滅(mie)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)則在無(wu)(wu)菌(jun)(jun)操(cao)作前或操(cao)作過程(cheng)中(zhong)(zhong)，對(dui)于(yu)已滅(mie)菌(jun)(jun)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)、各種(zhong)部件、容(rong)器或密(mi)封組件的(de)(de)(de)手(shou)工(gong)(gong)操(cao)作或機械操(cao)作可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)能產生(sheng)污(wu)染(ran)風險進(jin)(jin)行(xing)嚴(yan)格控(kong)制(zhi)。在無(wu)(wu)菌(jun)(jun)生(sheng)產工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)中(zhong)(zhong)，藥(yao)(yao)(yao)品(pin)、容(rong)器和密(mi)封組件首先以適當的(de)(de)(de)方式分(fen)(fen)別滅(mie)菌(jun)(jun)或除菌(jun)(jun)，然(ran)后組合到一起。因(yin)為產品(pin)在最終(zhong)容(rong)器中(zhong)(zhong)密(mi)封后不再(zai)進(jin)(jin)行(xing)滅(mie)菌(jun)(jun)處理，所以必(bi)須(xu)在極高(gao)質量(liang)的(de)(de)(de)生(sheng)產環(huan)境(jing)(jing)中(zhong)(zhong)進(jin)(jin)行(xing)產品(pin)灌裝和容(rong)器的(de)(de)(de)密(mi)封，這是非(fei)常關鍵的(de)(de)(de)。相對(dui)于(yu)最終(zhong)滅(mie)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)，無(wu)(wu)菌(jun)(jun)操(cao)作工(gong)(gong)藝(yi)(yi)(yi)存在更多的(de)(de)(de)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)變因(yin)素。

　　結論

　　總之，無(wu)菌藥(yao)(yao)品的(de)(de)質量保證是靠精(jing)心設(she)計、精(jing)細(xi)施工、嚴密制(zhi)度(du)、認真操作(zuo)、嚴格把關及穩定的(de)(de)無(wu)菌制(zhi)劑GMP車間生產(chan)環境、 的(de)(de)工藝裝備來(lai)保證。工藝裝備是產(chan)品內在質量核心，它包括設(she)備的(de)(de)結構和加工精(jing)度(du)、藥(yao)(yao)液輸送管道管件的(de)(de)防污及過濾(lv)程(cheng)(cheng)序和精(jing)度(du)以達到防止遭受生產(chan)過程(cheng)(cheng)的(de)(de)微粒、微生物和細(xi)菌內毒素污染，此(ci)外對于可滅菌產(chan)品滅菌器及其介質的(de)(de)控制(zhi)（滿足工藝要求的(de)(de)純(chun)化水、壓縮空氣）是殺滅微生物的(de)(de)最后保證。